本土博士深耕體細(xì)胞移植技術(shù) 用8年時間攻克體細(xì)胞克隆技術(shù)

來源：科技日報

曾轟動世界的克隆猴“中中”和“華華”已經(jīng)3歲多了，它們的生長狀況與正常猴一樣。

今年5月，參與克隆“中中”和“華華”的劉真獲得了由共青團中央、中華全國青年聯(lián)合會授予的“中國青年五四獎?wù)?rdquo;。

今年33歲的劉真是中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）研究組組長、研究員及博士研究生導(dǎo)師。

得知自己獲獎，劉真非常意外，同時深感榮譽帶來的責(zé)任和壓力。“優(yōu)秀的年輕人很多，我需要時刻督促自己更加努力。”他說。

非人靈長類研究平臺首個研究生

時間撥回到2008年。

彼時，中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所所長蒲慕明提出：要開展以非人靈長類為主要模式動物的研究，并著手籌建非人靈長類研究平臺。

這個決定意味著，我國要準(zhǔn)備攻克克隆猴技術(shù)，而這是領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的難題。跨越這道“天塹”，是國內(nèi)外該領(lǐng)域很多科學(xué)家的夢想，但付諸實踐的團隊均鎩羽而歸。

當(dāng)時，中國的神經(jīng)科學(xué)研究剛走出一窮二白的局面，花大量經(jīng)費攻堅克隆猴技術(shù)被認(rèn)為是拿科研經(jīng)費開玩笑。

不過，蒲慕明自有想法。他希望中國的神經(jīng)科學(xué)研究能領(lǐng)跑世界，他相信，非人靈長類研究就是可以實現(xiàn)彎道超車的地方。

深入理解大腦認(rèn)知對腦疾病的干預(yù)治療、類腦器件的研發(fā)及啟發(fā)新一代人工智能意義重大。非人靈長類由于其跟人類更相近的遺傳關(guān)系和生理解剖結(jié)構(gòu)特點，被認(rèn)為是現(xiàn)今研究腦科學(xué)的理想動物模型。

2009年，中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所順利建立了非人靈長類研究平臺，該所研究員孫強擔(dān)任負(fù)責(zé)人。一年后，22歲的劉真成為該平臺招收的首名碩士研究生，師從孫強。

“來到研究所后，我才開始接觸非人靈長類研究，并在非人靈長類研究平臺逐步加深對這個領(lǐng)域的了解。非人靈長類研究之所以引起我的興趣，很大一部分原因是因為它很重要。”劉真說。

這是一片“無人區(qū)”，很多人都望而卻步，但劉真信奉“干一行愛一行”而不是“愛一行干一行”。

在孫強的帶領(lǐng)下，劉真開始了這場探索未知之旅。他們在位于太湖中心的西山島上租了一個猴場的實驗空間。

剛開始時，實驗室位于猴場三樓的拐角處，有150平方米的空間。此外，團隊還在鎮(zhèn)上租了一家民宅當(dāng)宿舍，輪流排班做飯，出行靠幾輛電瓶車，實驗儀器設(shè)施也不盡完善。

年輕的劉真不問世事，在這個偏僻的小島上，一待就是8年多。

在科研中，劉真細(xì)心觀察、大膽假設(shè)、小心嚴(yán)謹(jǐn)求證。2016年他作為第一作者在國際頂級學(xué)術(shù)雜志《自然》上發(fā)表了有關(guān)MECP2自閉癥轉(zhuǎn)基因猴模型的研究論文。這為自閉癥的發(fā)病機制研究和干預(yù)手段研究提供了更加高等的理想動物模型。該成果獲評2016年度“中國科學(xué)十大進展”和“中國生命科學(xué)十大進展”。

扎根小島苦練體細(xì)胞核移植技術(shù)

體細(xì)胞克隆猴的重要性和艱巨性吸引著劉真。“有機會向領(lǐng)域內(nèi)最重要、最難的問題發(fā)起挑戰(zhàn)，想想就非常令人興奮。”他說。

劉真是這么說的，也是這么做的。他為此投入了全部精力，誓要把這件事做到極致。“即便在這個項目上沒有取得成功，只要一直保持努力的狀態(tài)和積極的心態(tài)，日后再面對其他難題時，更容易解決。”他說。

制約體細(xì)胞克隆猴實驗成功的一個重要因素就是，當(dāng)時非人靈長類動物胚胎的操作技術(shù)不完善。

體細(xì)胞克隆猴技術(shù)的一大難點是細(xì)胞核移植，包括卵母細(xì)胞的去核以及將體細(xì)胞核注入卵母細(xì)胞。這個過程要既快又好，最大限度減少對體細(xì)胞核及卵母細(xì)胞的損害。

由于猴的卵細(xì)胞無法在正常的倒置顯微鏡下觀測到，需要使用額外的偏振光顯微鏡才能觀測到其細(xì)胞核。而且，猴的卵細(xì)胞對外界刺激特別敏感。這導(dǎo)致猴的卵細(xì)胞去核操作比其他物種更難。

為了更好地對猴的卵細(xì)胞進行去核操作，首先需要使用小鼠的卵母細(xì)胞進行常規(guī)的去核練習(xí)。當(dāng)熟練掌握去核操作后，劉真再使用廢棄的猴卵細(xì)胞進行練習(xí)，最后再用優(yōu)質(zhì)的猴卵細(xì)胞進行去核練習(xí)。

熟練掌握猴的卵母細(xì)胞核移植操作，一般需要約兩年時間。在太湖的西山島上，劉真花了大量的時間訓(xùn)練這項技術(shù)，最終可在10秒內(nèi)完成一次卵母細(xì)胞“去核”精準(zhǔn)操作。“去核”速度提升后，劉真所在的團隊打通了體細(xì)胞克隆猴實驗中的重要一關(guān)。

2017年11月27日，世界上首個體細(xì)胞克隆猴“中中”在西山島上的非人靈長類平臺誕生。不久后，“華華”也順利誕生。相關(guān)研究論文發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上，劉真是第一作者。

至此，中國率先在國際上開啟以體細(xì)胞克隆猴作為實驗動物模型的新時代，實現(xiàn)了在非人靈長類研究領(lǐng)域由并跑到領(lǐng)跑的轉(zhuǎn)變。

“中中”和“華華”是劉真的代表作。如今，這一對克隆猴已隨著實驗室從太湖中心的西山島搬到了“新家”——位于上海松江的G60腦智科創(chuàng)基地。談及耀眼的科研成果，劉真說：“這都已經(jīng)是過去時了，以后我們必須要有更重要的工作成果。”

2018年9月，劉真被任命為中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究組組長、研究員及博士研究生導(dǎo)師。2019年，他們團隊又構(gòu)建了5只用于睡眠障礙研究的疾病克隆猴模型。目前，這批猴正在用于睡眠干預(yù)設(shè)備評估和抗抑郁藥物測試。此外，他們還在對體細(xì)胞克隆猴的重編程機制進行研究，希望能提升體細(xì)胞克隆猴的出生率。

踏實努力的中國本土博士

劉真曾獲得“何梁何利”青年創(chuàng)新獎、中組部“萬人計劃”青年拔尖人才、中國科學(xué)院院長特別獎等榮譽。

這些成績的取得，離不開劉真的努力。“踏實努力永遠(yuǎn)是第一位，努力不一定成功，但不努力一定不能成功。”他說。

在劉真看來，獲得科研靈感是走向成功的第一步。“多讀、多交流、多思考，是提升理論水平迸發(fā)科研靈感的關(guān)鍵。當(dāng)然，我們還要有合作精神，這往往能讓科研事半功倍。”他說。

提到劉真，有人使用過一個標(biāo)簽——土博士。劉真是在中國本土培養(yǎng)的博士，沒有出國留學(xué)經(jīng)歷。

在生命科學(xué)研究領(lǐng)域，出國讀博士或從事博士后研究是常見的選擇，對劉真來說，出國學(xué)習(xí)也并非難事。2017年他博士畢業(yè)時已在國際頂級學(xué)術(shù)雜志《自然》上發(fā)表過學(xué)術(shù)論文，跟他同時期入學(xué)的很多同學(xué)都在美國波士頓和加州的幾個頂級機構(gòu)做研究。

不過，劉真最終選擇留在國內(nèi)。“我當(dāng)年之所以沒去國外，主要是覺得我們單位在非人靈長類研究方面的積累和重視程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于國外。在國內(nèi)，我有更好的條件去挑戰(zhàn)體細(xì)胞克隆猴這一難題。”劉真回憶道。

從結(jié)果來看，劉真的選擇是對的。“留在國內(nèi)讓我的科研之路走得更順利。目前我們有最好的平臺和支持，有積極向上的團隊共同研究探索領(lǐng)域內(nèi)重要的科學(xué)問題。”他說。

劉真也欣喜地看到，如今越來越多的優(yōu)秀博士，選擇留在國內(nèi)繼續(xù)開展博士后研究工作。

“隨著國內(nèi)近20年來的科學(xué)技術(shù)積累和發(fā)展，越來越多學(xué)科達(dá)到國際水平，甚至超越國際水平。我相信，留在國內(nèi)進行博士后研究工作的人以后會越來越多，也會有更多用人單位不再要求海外學(xué)習(xí)經(jīng)歷。未來，可能會有更多國外的博士來中國做博士后研究，甚至成立課題組。”對未來，劉真充滿信心。

作為一名新生代青年科技工作者，劉真慶幸自己生活在這個時代。

標(biāo)簽： 體細(xì)胞 移植 技術(shù) 克隆 非人靈長類

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