原子組裝的“游泳健將”微納米載藥機(jī)器人能騙過免疫系統(tǒng)

來源：科技日報(bào)

自然界有很多微納米尺度的東西能夠隨意遨游，比如分子馬達(dá)、生物馬達(dá)，還有細(xì)菌、精子等，能借助擺動過程中產(chǎn)生的不對稱的區(qū)域流體場向前運(yùn)動?；谶@個原理，研究人員設(shè)計(jì)了一系列游動微納米機(jī)器人，并引入生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域。

多款微納米載藥機(jī)器人憑借自推進(jìn)運(yùn)動，穿越多道生物屏障的阻隔，將藥物送到眼球底部或腦組織深處，使青光眼、癲癇、腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤、中風(fēng)偏癱等棘手的醫(yī)療難題得到解決。隨著研究的深入，哈爾濱工業(yè)大學(xué)微納米技術(shù)研究中心的研究人員正在將這些貌似科幻的情景，一步步變成現(xiàn)實(shí)。

記者4月19日從哈爾濱工業(yè)大學(xué)（以下簡稱哈工大）獲悉，該校微納米技術(shù)研究中心教授賀強(qiáng)、吳志光課題組完成的研究論文《雙響應(yīng)生物雜化中性粒細(xì)胞機(jī)器人用于主動靶向遞送》，近日在國際《科學(xué)機(jī)器人》雜志在線發(fā)表。在此之前，該課題組自主研發(fā)的一系列游動微納米機(jī)器人科研項(xiàng)目成果，還先后刊發(fā)在《德國應(yīng)用化學(xué)》《先進(jìn)功能材料》《麻省理工科技評論》《美國化學(xué)會雜志》等20余家國際期刊上，最高影響因子達(dá)27.4分，奠定了我國科學(xué)家在海內(nèi)外醫(yī)用納米機(jī)器人研究領(lǐng)域的領(lǐng)軍位置。

構(gòu)建藥物主動運(yùn)輸渠道成業(yè)界熱點(diǎn)

據(jù)介紹，常規(guī)的藥物遞送如打針、吃藥、輸液等方式，都是靠藥物分子或載體在血液中擴(kuò)散進(jìn)行的，導(dǎo)致遞送效率低下。有學(xué)者對近30年以來的藥物遞送做出了統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)采用傳統(tǒng)遞送方式輸送藥物約12小時后，到達(dá)目標(biāo)位置的藥物還不到1%。這意味著絕大部分藥物已在路上丟失了。因此，構(gòu)建新型藥物主動運(yùn)輸渠道，成了業(yè)界的研究熱點(diǎn)。

1966年，一部名為《奇幻旅程》的外國電影，描述了一名醫(yī)學(xué)家身患重疾，為了生存，他不得不做出一個冒險的決定——將他的5名同事縮小到納米尺寸，注射進(jìn)自己的體內(nèi)，讓他們直接“游”到病灶區(qū)域替他診療。受這個虛幻故事的啟發(fā)，科研人員一直夢想著創(chuàng)造發(fā)明出一種能自主游動的納米機(jī)器人，把藥物裝載在機(jī)器人身上，讓機(jī)器人在人體內(nèi)展開“自由泳”，最后直達(dá)病變部位發(fā)揮藥效。

追溯歷史，最早提出微納機(jī)器想法的是諾貝爾獎得主、理論物理學(xué)家理查德·費(fèi)恩曼。他在1959年就曾設(shè)想通過原子或分子來構(gòu)建微納米尺度的微納機(jī)器。費(fèi)恩曼在一次題為“在物質(zhì)底層有大量的空間”的演講中描繪說，將來人類有可能建造一種分子大小的微型機(jī)器，可以把分子甚至單個的原子作為建筑構(gòu)件在非常細(xì)小的空間構(gòu)建物質(zhì)。這無疑是化學(xué)家和生物學(xué)家意欲達(dá)到的理想彼岸。

讓人欣喜的是，自2004年起，業(yè)內(nèi)就已經(jīng)涌現(xiàn)出了多種化學(xué)和外物理場（如光電磁熱等）驅(qū)動的游動微納米機(jī)器人，這些機(jī)器人可在水中高效游走。但人體內(nèi)環(huán)境非常復(fù)雜，尤其是身體中還存在血腦屏障、血眼屏障等多種生物屏障，這些生物屏障在保護(hù)人體免遭外源細(xì)菌和病毒侵入的同時，也會妨礙這些機(jī)器人向病患區(qū)域精準(zhǔn)投送藥物。

原子組裝的“游泳健將”能騙過免疫系統(tǒng)

中國微米微納米技術(shù)學(xué)會微納執(zhí)行器與微系統(tǒng)分會理事、哈工大博士生導(dǎo)師吳志光教授介紹說，早期游動微納米機(jī)器人基本都是由微機(jī)電系統(tǒng)等構(gòu)件組成，自身材料主要是金屬、金屬氧化物及人造聚合物。這樣的微納米機(jī)器人進(jìn)入體內(nèi)后，首先不能被降解，因而具有很大的危險性；其次，這些金屬和金屬聚合物是人體外源物質(zhì)，生物相容性差，一旦進(jìn)入體內(nèi)就會觸發(fā)免疫系統(tǒng)的“警報(bào)”，進(jìn)而受到免疫細(xì)胞的圍剿，致使“出師未捷身先死”，還未抵達(dá)病灶，可能就已經(jīng)被人體免疫系統(tǒng)“絞殺”了。為此，吳志光團(tuán)隊(duì)開動腦筋，首次將微納米機(jī)器人偽裝成天然細(xì)胞，騙過免疫系統(tǒng)的甄別。

此外，“研發(fā)微納尺寸機(jī)器人首先要解決的是驅(qū)動問題，許多宏觀世界的驅(qū)動方法在微觀世界里卻難以實(shí)現(xiàn)。”吳志光說，“人如果躺在滿是水的浴缸里，是可以浮起來的。但如果將人濃縮成納米尺度，水給人的感覺就像是一種非常濃稠的糖漿，讓人動彈不得。”

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，自然界有很多微納米尺度的東西能夠隨意遨游，比如分子馬達(dá)、生物馬達(dá)，還有細(xì)菌、精子等，能借助擺動過程中產(chǎn)生的不對稱的區(qū)域流體場向前運(yùn)動。基于這個原理，研究人員設(shè)計(jì)了一系列游動微納米機(jī)器人，并引入生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域。而早在2010年，賀強(qiáng)就在哈工大組建了國內(nèi)首個游動納米機(jī)器人研發(fā)團(tuán)隊(duì)，在他的組織下，吳志光及其同事應(yīng)用化學(xué)方法，首次將原子組裝成微納米的結(jié)構(gòu)，在化學(xué)場或外光、磁場下成功施行了可控游動，甚至直接被引導(dǎo)至目標(biāo)細(xì)胞。

臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用有賴于兩大重要環(huán)節(jié)

“然而，這些微納米機(jī)器人今后要想在臨床中轉(zhuǎn)化應(yīng)用，有兩個重要環(huán)節(jié)是繞不開的。”吳志光解釋說，首先微納米機(jī)器人必須能夠在復(fù)雜的人體環(huán)境中運(yùn)動。“一是要能主動打破細(xì)胞膜，二是要能在血液中運(yùn)轉(zhuǎn)起來，三是能夠在眼內(nèi)玻璃體和胃腸道黏液等生物流體中運(yùn)動。”在逆血流游動時，流速對微納米機(jī)器人有較大影響。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，自然界有很多動物和微生物在流體的環(huán)境下生存，為了更好地適應(yīng)流動性的環(huán)境，這些生命往往選擇貼近基底運(yùn)動。受此啟發(fā)，賀強(qiáng)團(tuán)隊(duì)研創(chuàng)了兩種可以沿著基底運(yùn)動的游動微納米機(jī)器人，以及一款尺寸比生物水凝膠孔徑更小的機(jī)器人，后者可在眼睛玻璃體中自由穿梭，其運(yùn)動方向的精確度在9平方毫米范圍內(nèi)，達(dá)到了目前常規(guī)的眼科藥物載體無法企及的水平。

其次就是游動微納米機(jī)器人的成像和控制問題。吳志光解釋說：“納米機(jī)器人的尺寸較小，一般比常規(guī)的成像分辨率低很多，而且和生物組織的對比度不足。”為此，研究團(tuán)隊(duì)通過包裹機(jī)器人，使其外觀尺寸增大；同時借助動作分離方法，提取并掌控完全來自于游動微納米機(jī)器人的動作行為，將其與生物組織進(jìn)行區(qū)分，最終完成了對流動微納米機(jī)器人的實(shí)時成像和準(zhǔn)確操控，為游動微納米機(jī)器人在生物醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

在已取得的重要成果中，賀強(qiáng)團(tuán)隊(duì)首次研制了有效且穩(wěn)定地?cái)y帶紫杉醇等抗癌藥物的機(jī)器人，依靠自主研發(fā)的控制系統(tǒng)，突破血腦屏障和血腫屏障，將藥物送入腦部病變深處，顯著增強(qiáng)了紫杉醇的濃度及靶向效率，使腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤的頑固“堡壘”從內(nèi)部被瓦解。而由吳志光參與的國際合作課題“一群光滑的微型螺旋機(jī)器人穿過眼睛的玻璃體”，利用納米級3D打印技術(shù)制作的機(jī)器人“小蝌蚪”，成功地“游入”實(shí)驗(yàn)動物的眼球，不到30分鐘內(nèi)，就已“搶灘登陸”到視網(wǎng)膜，比相似大小的藥物顆粒通過眼睛的速度快了10倍，為未來青光眼、黃斑水腫、白內(nèi)障的治療蹚出了一條新路。《科學(xué)》《自然》等多家著名學(xué)術(shù)期刊紛紛報(bào)道了他們的研究進(jìn)展，并給予了高度評價。

展望未來，納米級技術(shù)不再只是好萊塢大片里超級英雄才擁有的酷炫科技，它將成為人類生活的一部分。美國未來學(xué)家、谷歌工程總監(jiān)雷·庫茲韋爾預(yù)言說：今后，醫(yī)療納米機(jī)器人有望把人腦和云腦（云計(jì)算系統(tǒng)）連接起來，進(jìn)而提高人類智力、延長人類壽命。2030年，游動納米機(jī)器人將會定居在人體內(nèi)，隨著血液循環(huán)遍布人體，為精準(zhǔn)醫(yī)療埋下伏筆。

“前景美好，未來可期！”賀強(qiáng)坦言，日后的探索之路還很艱辛漫長，畢竟生物醫(yī)療器械或藥物要經(jīng)過長時間的多期臨床實(shí)驗(yàn)和觀察才能開花結(jié)果。

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